Insilico Medicine, yapay zekâ ile belirlenen idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) ilacı rentosertib’i Faz III insan denemelerine taşıyor. Bu gelişme, hesaplamalı ilaç keşfi alanı için önemli bir eşik olarak görülüyor; çünkü aday artık erken dönem güvenlik değerlendirmelerini geride bırakıp geç aşama etkinlik doğrulamasına ilerliyor.
IPF, akciğer dokusunda ciddi skarlaşmaya yol açarak solunum kapasitesini azaltan bir hastalık. Tanı sonrasında hastalarda medyan yaşam süresi genellikle iki ila dört yıl aralığında seyrediyor. Ağızdan kullanılan rentosertib ise TRAF2- and NCK-interacting kinase, yani TNIK inhibisyonu yoluyla hastalığın temel mekanizmalarını hedeflemeyi amaçlıyor.
Faz IIa kapsamında yürütülen randomize çalışmada 22 klinik merkezde toplam 71 hasta değerlendirildi. Katılımcılar plasebo ve aktif tedavi kollarına ayrıldı; 12 haftalık gözlem süresi boyunca günlük 30 mg veya 60 mg doz uygulandı. Verilere göre günde bir kez 60 mg alan grupta ortalama forced vital capacity değeri +98.4 mL arttı. Plasebo grubunda ise 20.3 mL kayıp görüldü. Güvenlik tarafında bildirilen istenmeyen olayların tüm çalışma kollarında beklenen temel oranlara yakın olduğu ve yönetilebilir kaldığı belirtildi. Ayrıca aday ilaç, Şubat 2023’te FDA’den Orphan Drug Designation aldı.
Rentosertib’in geliştirme süreci şirketin Pharma.AI adlı hesaplamalı platformuna dayanıyor. Hedef keşfi aşamasında PandaOmics kullanılıyor. Bu sistem; genomik veriler, klinik çalışma sonuçları, akademik yayınlar ve patent verilerini işleyerek biyolojik ağ modelleri oluşturuyor. Ardından nedensel çıkarım yöntemleriyle hastalıkla ilişkili yeni bağlantıları önceliklendiriyor.
Bu süreç sonunda PandaOmics, IPF için ana biyolojik hedef olarak TNIK’i öne çıkardı. Buradaki dikkat çekici nokta, mevcut antifibrotik ilaçların yöneldiği receptor tyrosine kinase yolları yerine farklı bir biyolojik eksene odaklanılması. Platform, TNIK’i Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK ve NF-κB sinyal kanalları üzerinden fibrozis ve inflamasyonu düzenleyen merkezi bir düğüm olarak haritaladı. Hedef seçimi ayrıca yaşlanmanın biyolojik işaretlerini temel alan bir çerçeveyle desteklendi; kronik inflamasyon, hücre yaşlanması ve extracellular matrix remodeling gibi başlıklar birlikte değerlendirildi.
Hedef belirlendikten sonra Chemistry42 adlı motor devreye giriyor. Burada klasik yüksek hacimli tarama yaklaşımı yerine üretken molekül tasarımı kullanılıyor. Sistem, mevcut bileşik kütüphanelerini taramak yerine Generative Tensorial Reinforcement Learning ile hedef proteinin cebine fiziksel olarak uyum sağlayacak yeni moleküller üretiyor. Bu aşamada yapısal uygunluk ile gerekli farmakolojik özellikler birlikte optimize ediliyor.
Şirketin verdiği bilgiye göre üretim safhasında test edilmek üzere tam 79 fiziksel molekül sentezlendi ve bunların 55’incisi preklinik aşamaya ilerleyen aday olarak seçildi. Projenin başlangıcından preklinik aday belirlenmesine kadar geçen sürenin 18 ay olduğu ifade ediliyor. Bu da standart ilaç kimyasındaki maliyetli deneme-yanılma sürecine kıyasla daha hedefli bir iş akışına işaret ediyor.
Klinik değerlendirme tarafında standart sonlanım noktalarına ek olarak proteomik analizler de kullanılıyor. Çeşitli proteomik yaşlanma saatleriyle tedavinin biyolojik yaş ve hastalıkla ilişkili protein profilleri üzerindeki etkileri izleniyor. Buna ek olarak mortalite riskiyle bağlantılı proteomik saatler ile hücresel yaşlanma imzaları da inceleniyor. Yayımlanmış araştırmalar, farmakolojik TNIK inhibisyonunun extracellular matrix remodeling göstergelerinde azalma oluşturan senomorfik etki üretebildiğini bildirmişti.
Rentosertib’in Faz III’e geçişi, yapay zekâ destekli ilaç keşfi için yalnızca hız değil, klinik çeviri açısından da önemli bir sınav anlamına geliyor. Hedef seçiminden üretken kimyaya, preklinik doğrulamadan Faz I farmakokinetiğine ve Faz IIa güvenlik ile akciğer fonksiyonu verilerine kadar uzanan süreç, hakemli yayınlarla belgelenmiş durumda. Bundan sonraki aşamada asıl belirleyici unsur, Faz III çalışmasının klinik etkinliği net biçimde doğrulayıp doğrulamayacağı olacak.
