Oyunununda popüler olduğu dizi, insanları korkunç zombi benzeri yaratıklara dönüştüren ölümcül bir mutant mantar (Cordyceps) salgınının 20 yıl sonrasında geçiyor. Dünya, gelişen bir karaborsa ve Fireflies olarak bilinen isyancı bir milis gücüyle, ayrı totaliter karantina bölgeleri ve bağımsız yerleşim yerlerinden oluşan bir dizi haline gelmiştir ve bu durum hayatta kalanların hayatını zorlaştırmaktadır. Joel (Pedro Pascal), genç Ellie’yi (Bella Ramsay) harap olmuş ABD’de düşman güçlerle ve zombi ordularıyla savaşarak karantina bölgesinin dışındaki bir Fireflies birimine götürmekle görevli deneyimli bir kaçakçıdır. Ellie özeldir: Ölümcül mantara karşı bağışıktır ve umut, bağışıklığının hastalığı yenmenin anahtarını elinde tutmasıdır.
S2, ilk sezonun olaylarından beş yıl sonrasını konu alıyor ve cesur kurtulanlar Joel ve Ellie arasındaki bağın yıpranmaya başladığını görüyor. Bu, S1’in şok edici finalinin kaçınılmaz sonucu, sonunda varış noktalarına vardıklarında, Cordyceps mantarına karşı bağışıklığının sırrının Ellie’nin bir tedavi bulmak için ölmesi gerektiği anlamına geldiğini keşfetmeleri. Ellie kendini feda etmeye razıydı, ancak anestezi altına girdiğinde Joel çılgına döndü ve hayatını kurtarmak için tüm hastane personelini öldürdü ve Ellie’ye yalan söyledi, personelin yağmacılar tarafından öldürüldüğünü iddia etti.
Gabriel Luna ve Rutina Wesley, sırasıyla Joel’in küçük kardeşi Tommy ve hamile eşi Maria olarak S1 rollerini tekrar canlandırıyorlar. Bu yıl kadroya katılanlar arasında intikam peşindeki asker Abby rolünde Kaitlyn Dever; Jesse rolünde Young Mazino; Jesse’nin eski sevgilisi ve Ellie’nin romantik ilgisi olan Dina rolünde Isabela Merced; Manny adlı sadık asker Danny Ramirez; Mel adlı doktor Ariela Barer; Nora adlı askeri sağlık görevlisi Tati Gabrielle; Owen rolünde Spencer Lord; ve milis gücü lideri Isaac rolünde Jeffrey Wright (Wright video oyununda aynı rolü oynamıştı). Catherine O’Hara da Joel’in terapisti Gail rolünde yer alacak.
